3 מתכונים להצלחה – פרוטוקולי IVF
נחקור לעומק את שלבי הטיפול, את הסוגים השונים של פרוטוקולים, את הסיכונים והיתרונות, ואת מה שאת יכולה לצפות לאורך הדרך.
אינדיקציות לביצוע IVF
לפי נייר העמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגניקולוגיה, הזכאות לIVF היא על מספר קריטריונים:
- אי פיריון על רקע מכני/חצוצרתי – חסימות חצוצרתיות, הדבקויות אגניות (כאשר לעתים עדיף לטפל ניתוחית או בעזרת צילום רחם/אולטרסאונד עם קצף בניסיון לשחרור החסימה).
- אי פוריות על רקע אנדומטריוזיס בינוני או חמור (דרגות 3/4)
- אי פוריות על רקע פקטור זכרי (בעיית זרע)
- כאמצעי טיפול לאחר כשלון של ניסיונות אחרים במספר מצבים: אנדומטריוזיס לא חמור, הפרעות ביוץ, בעיית זרע, תרומת זרע, אי פיריון על רקע אימוני (הפרעות במערכת החיסון), ואי פוריות בלתי מוסברת.
כתלות בגיל האישה, תיבחן אופציית הIVF כטיפול ראשוני (מעל גיל 39) או לאחר טיפולי הזרעה (מתחת לגיל 39).
- בצורך באבחון גנטי טרום-השרשתי (PGD) לצורך שלילת מחלות גנטיות ביילוד.ה עקב מוטציות ידועות אצל ההורים.
- במצבים בהם חובה להימנע מהריון מרובה עוברים עקב חשש לאם או לעובר.ית, ניתן להיכנס ישירות לתהליך IVF בו תוחזר ביצית מופרית יחידה.
- לצורך שימור פוריות – מסיבות רפואיות (לרוב על רקע טיפולים אונקולוגיים) או סוציאליות (רצון האישה).
- לצורך פונדקאות
- לצורך תרומת ביצית
מנגנון ההפריה הטבעי
על מנת להבין מה קורה במבחנה, ראשית מה קורה בגוף
פעם בחודש ביצית יוצאת לדרך
כדי להבין את פרוטוקולי הIVF, עלינו ראשית להבין את המנגנון הבסיסי של מערך המחזור החודשי, בו באופן תקין, יוצאת לדרכה ביצית פעם בחודש בחיפושיה אחר זרע להפריה. הביציות נוצרו עוד כשהיינו ברחם של אמא באיבר שנקרא השחלה ושם הן ממתינות בסבלנות עד שייקראו לצאת לדרך.
המנגנון - מוח ושחלה
נרחיב עתה מעט על מנגנון המערב 3 שחקנים: שני אזורים מוחיים, ההיפותלמוס וההיפופיזה וכן השחלות, בלוטות קטנות ליד הרחם שבהן יושבות שקטות הביציות עד שאחת מהן מתעוררת פעם בחודש. ההיפותלמוס הוא ה“מאסטר” ההורמונלי במוח והוא אחראי על רגיעה וסטרס, רעב ושובע, שינה ועירות וכן על המחזור החודשי. הוא שולח סיגנלים (בצורת הורמונים) לבלוטה סמוכה בשם ההיפופיזה, והיא כבר יכולה לשלוח הורמונים אל מחוץ למוח וכך להעביר את ההוראה לשאר הגוף. במקרה הזה ההיפותלמוס שולח הורמון בשם GnRH להיפופיזה והיא שולחת את הורמוני הFSH והLH בתגובה שפועלים על השחלה להבשיל את הביצית ולשלוח אותה לכיוון הרחם (ביוץ). בנוסף השחלה משחררת את הורמוני המין אסטרוגן ופרוגסטרון בהתאם לסיגנלים המוחיים.
מהדימום הווסתי ועד לביוץ
במחזור חודשי רגיל, עם תחילת המחזור, בימי הדימום עדיין, רמת הורמוני המין (אסטרוגן ופרוגסטרון בעיקר) נמוכה. זה גורם להיפותלמוס לשחרר GnRH בצורה מסויימת הגורמת להיפופיזה, לייצר הורמון בשם FSH – הורמון מעודד זקיק. כשהורמון הFSH נשלח בזרם הדם הוא מגיע לשחלה ושם היא מתחילה להגיב אליו על ידי גדילה של זקיקים, כשאחד הזקיקים אמור לגדול קצת יותר מהשאר ולגרום לכל שאר הזקיקונים שגדלו איתו פשוט למות (תהליך שנקרא אטרסיה ובו אנחנו מאבדות כל חודש ביציות רבות…). הזקיק גדל בזכות הורמון הFSH ומזין את הביצית. הביצית גדלה כשבועיים בעזרת עידוד מהורמון הFSH.
הביוץ
כאשר הזקיק המקיף את הביצית מתפתח הוא משחרר את הורמון האסטרוגן. תפקיד האסטרוגן הוא חהכין את הרחם שיתעבה ויוכל לשמש כאינקובטור חמים ל9 חודשים. בנוסף, כאשר רמות האסטרוגן עולות מאוד, הוא מגיע למוח ומעודד את ההיפופיזה לשחרר הורמון אחר, הורמון הLH. הורמון הLH הוא הורמון הביוץ – הוא גורם לביצית המוכנה עתה לפרוץ מעטיפת הזקיק הבשל ולצאת לדרכה המרגשת.
לאחר הביוץ
לאחר הביוץ השחלה משחררת הורמון מיוחד נוסף – הפרוגסטרון. הפרוגסטרון מכין את הרחם לקליטת העובר לאחר הביוץ, וקריטי לתמיכה בעובר, אם יווצר. הורמון הפרוגסטרון נוצר ממה שהיה טרם הביוץ הזקיק, ובעקבות השפעת הורמון הביוץ, הLH, הפך לגופיף הצהוב. תאי הגופיף הצהוב יודעים לשחרר את הורמון הפרוגסטרון.
על אגוניסטים ואנטגוניסטים
זמן להתרכז
זהירות, העמקה פרמקולוגית לפניך:
על מנת להבין את פרוטוקולי הIVF, נצלול פנימה למושגים פרמקולוגיים. אגוניסטים ואנטגוניסטים הם מושגים חשובים בפרמקולוגיה, המתארים את אופן הפעולה של תרופות וחומרים שונים בגוף. ננסה להבין את פעולתם על ידי דימוי מנעול ומפתח:
מודל המנעול ומפתח:
קולטן/רצפטור (המנעול): הרצפטור דומה למנעול שנמצא על פני התא. הוא מחכה למפתח ספציפי שיפתח אותו.
אגוניסט (המפתח הנכון): אגוניסט הוא כמו מפתח שמתאים בדיוק למנעול (לרצפטור). כאשר האגוניסט נקשר לרצפטור, הוא “פותח” אותו וגורם לתגובה ביולוגית מסוימת בתא. לדוגמה, LH וFSH משתחררים במוח ומגיעים עם זרם הדם לתאי המטרה בשחלה ושם נקשרים לרצפטורים שלהם וגורמים לפעולה. הורמוני הFSH והLH בעצמם משתחררים בתגובה להורמון אחר, הGnRH, שמשתחרר בהיפותלמוס שבמוח ומפעיל את הרצפטורים שלו באזור מוחי אחר – ההיפופיזה.
אנאלוג לאגוניסט
דקפפטיל (Triptorelin), דיפרלין (Diphereline), לוקרין דפו (Lucrin Depot), סופרפקט (Superfact) או סינארל (Synarel) הם אנלוגים להורמון GnRH. כאשר הם נקשרים לרצפטור לGnRH במוח, הם מחקים את פעולתו וגורמים לשחרור הורמוני ההיפופיזה – LH ובעיקר FSH. לפחות בהתחלה. עם זאת, אנלוג GnRH גורם לגירוי מתמשך של ההיפופיזה, בניגוד ל-GnRH הטבעי שמופרש בפולסים. גירוי מתמשך זה מוביל בסופו של דבר לדיכוי של הפרשת LH ו-FSH. לכן פעולתו תלויית מינונים.
אנטגוניסט
אנטגוניסט (המפתח הלא נכון או מפתח שנתקע): אנטגוניסט הוא כמו מפתח שנכנס למנעול אבל לא מצליח לפתוח אותו, או אפילו גורם לו להיתקע. הוא חוסם את הרצפטור ומונע מאגוניסט (המפתח הנכון) להיקשר אליו ולפעול. לדוגמה, צטרוטייד (cetrorelix) או Ganirelix (אורגלוטרן, Orgalutran) חוסם את פעילות הרצפטור ומונע שחרור של FSH וLH.
ביצוע IVF
אם צלחת את ההקדמות הארוכות והבנת בגדול את המנגנון הלא פשוט, אפשר כעת להבין מה קורה בIVF. נזכור שבניגוד למצב הטבעי, בהפריית מבחנה האישה תעבור שאיבה של הביציות שלה בפעולה פולשנית. כן, נרצה למקסם בכל פעם את כמות הביציות שנצליח לשאוב – נגרום למספר רב יותר של ביציות לבייץ מאשר בצורה הטבעית. יש קשר בין מספר הביציות ושיעור לידות חי (תינוקות חיים שנולדו, המדד החשוב ביותר). אחוז לידות חי עולה עם מספר הביציות עד כ15, מגיע לפלאטו סביב 20-15, ויורד בהדרגה כאשר מושגות מעל 20 ביציות! ככל הנראה הירידה נגרמת מפגיעה ברירית הרחם בנשים עם גירוי שחלתי מוגבר (ולא השפעה של הגירוי על הביציות עצמן). בנוסף, יש לזכור שמספר גבוה מדי של ביציות יכול לגרום לתסמונת של גירוי יתר שחלתי (הסבר בהמשך), מצב היכול להגיע לסכנת חיים. לכן יש למצוא את נקודת האיזון בין כמות טובה של ביציות שאינה מוגזמת מדי ומסכנת את האישה ואף את תוצאות הIVF.
גירוי יתר - OHSS - Ovarian hyperstimulation syndrome
גירוי יתר של השחלה הוא מצב מסוכן הנגרם עקב הורמון ההריון – betaHCG. השחלה גייסה זקיקים רבים מדי והמפגש עם הורמון הHCG (בטא) גורם לייצור חומר בשם VEGF בכמות גדולה מדי. תפקיד החומר VEGF ליצור כלי דם חדשים, אך עקב הזקיקים הרבים נוצרים יותר מדי כלי דם מהר מדי והם לא מספיק איכותיים, כך שנוזל מהדם דולף מכלי הדם לאזור הבין תאי – כלומר נוצרות בגוף בצקות. זה יוצר מצב מסוכן של אצירת נוזלים רבים מאוד בגוף, עד כדי סכנת חיים. גם האסטרוגן הגבוה בעייתי מאוד ועודף האסטרוגן יכול ליצור קרישי דם מסכני חיים.
גיוס זקיקים רבים מדי
↓
חשיפה לbetaHCG (הריון/אוביטרל)
↓
שחרור מסיבי של VEGF
↓
כלי דם רבים עם חדירות גבוהה מדי
↓
בצקות, אובדן נוזלים, התייבשות
גירוי יתר שכיח יותר ב:
- נשים צעירות
- נשים עם שחלות פוליציסטיות
- נשים שזה קרה להן כבר בעבר
- משקל גוף נמוך
- רמה גבוהה של הורמון AMH
- מספר זקיקים התחלתי גבוה
- התפתחות של יותר מ25 זקיקים מעל 14 מ”מ
- ערכי אסטרדיול (אסטרוגן) מעל ל 13000 pmol/L (3500 pg/ml)
נמנע מגירוי יתר שחלתי על ידי גרימת ביוץ עם דקפפטיל (בניגוד לאוביטרל, הניתן לרוב ומכיל betaHCG, פירוט בהמשך) ובמידת הצורך דחיית החזרת העוברים עד להרגעת המצב.
תרופות בIVF
דיכוי התהליך הרגיל והחלפתו
מניעת ביוץ טרם הזמן
- אנאלוג לGnRH – לדיכוי ההיפופיזה על ידי מתן ממושך, כך שהיא לא תייצר FSH או LH. ספציפית חשוב לנו פה דיכוי הLH, שכן הוא ההורמון הגורם לביוץ. כך ניתן לשלוט בתזמון הביוץ כדי לשאוב את הביציות בדיוק בביוץ. הדיכוי מתחיל בסוף המחזור הקודם על ידי דקפפטיל/דיפרלין (זריקה) או סינרל (תרסיס אף המגיע ישירות להיפופיזה).
- אנטגוניסט לGnRH – כאמור, צטרוטייד ודומיו מונעים את הביוץ על ידי חסימת הרצפטור לGnRH בהיפופיזה, כך שהיא מדוכאת ולא משחררת את ההורמונים FSH וLH.
עידוד הבשלת ביציות - הורמון FSH חיצוני
הורמון זה, כאמור, הוא זה המגרה את הזקיקים לגדול ולהתפתח. נרצה לתת אותו בצורה חיצונית מכמה טעמים –
- דיכאנו את ההיפופיזה, כך שהגוף לא ישחרר אותו בעצמו ויש לסייע.
- נרצה אותו בכמות גבוהה מכמותו הטבעית בגוף, כדי להגיע למספר רב יותר של ביציות בביוץ מאשר הביצית היחידה בביוץ רגיל.
הורמון הFSH החיצוני מגיע בזריקות שונות שמקור חלקן סינתזה במעבדה וחלקן מאיסוף של ההורמון בשתן של נשים בגיל המעבר (בגיל המעבר ההיפופיזה מפרישה הרבה מאוד FSH בניסיון עקר לגרות את השחלה). כלל התרופות המתחילות ב”מנו” (מנופור, מנוגון..) הושגו מנשים במנופאוזה. בחלק מהסוגים יש גם LH ולא רק FSH, שכן להורמון זה חשיבות גם בהבשלת הביציות ולא רק לביוץ עצמו.
הביוץ עצמו
בעקרון היינו רוצות להזריק LH ולגרום פשוט לביוץ (כפי שנעשה בגוף), אך מסתבר כי הוא הורמון מאוד יקר.
- הורמון הbetaHCG (אוביטרל/פרגניל) הורמון המעיד על הריון כי הוא משוחרר רק מתאי השילייה ההתחלתיים, דומה מאוד לLH מבחינה ביוכימית. הוא גם זול בהרבה ולכן נעשה בו שימוש נרחב באינדוקציית הביוץ. ישנה פה סכנה מסויימת לגירוי יתר שחלתי.
- אנאלוג לGnRH (דקפפטיל ודומיו) – במידה ולא השתמשנו בו עד כה לדיכוי, ניתן לתת מינון גבוהה של אנאלוג לGnRH וכך לעורר מאוד את ההיפופיזה. בתגובה, ההיפופיזה תשלח את כל המצבור שלה, כך שישוחרר הרבה LH לדם וכך יווצר ביוץ. הLH שמשתחרר אינו ארוך לרוב כמו במצב הטבעי ויש להוסיף תמיכה נוספת. מונע את הסכנה של גירוי יתר.
- dual trigger – שילוב בין אוביטרל ודקפפטיל כך שיש פיק LH מההיפופיזה עצמה אך הוא גם נתמך חיצונית על ידי betaHCG. יש פה עדיין מניעה של גירוי יתר שחלתי בעזרת האגוניסט ש”סחט” את ההיפופיזה עד תום.
לאחר הביוץ
במחזור רגיל הביוץ גורם לזקיק המקיף את הביצית להפוך לגופיף צהוב – גופיף המשחרר פרוגסטרון. הפרוגסטרון קריטי לעובר בשבועות הראשונים ואף מטרת הורמון הbetaHCG המשוחרר מתאי השילייה ההתחלתיים, לגרות יותר את הגופיף הצהוב כך שישחררו עוד פרוגסטרון.
אולם, עקב פעולת השאיבה, מערך הזקיקים נפגע ומכאן גם הגופיפים ורמות הפרוגסטרון. גם הדיכוי להורמון הLH יכול להשפיע והתוצאה עשויה להיות פרוגסטרון נמוך. לכן יש תיסוף בפרוגסטרון. לרוב זה ניתן בצורת נרות וגינליים (אנדומטרין/אוטרוגסטן/קרינון) או זריקה תוך-שרירית (פרונטוגסט), ולעתים אף פומית (אוטרוגסטן/דופסטון). התמיכה ניתנת עד לקבלת תוצאות בדיקת ההריון במידה ושלילית, אך במידה וחיובית לרוב עד שבועות 8-10.
מתן betaHCG גם כן אפשרי על מנת לגרות הפרשת פרוגסטרון טבעית.
3 פרוטוקולים
פרוטוקול ארוך
- משך: ארוך, כ-4-6 שבועות.
- מהלך: מתחיל בדיכוי ההיפופיזה באמצעות אנאלוג לGnRH עוד לקראת סוף המחזור הקודם. עם תחילת מחזור חדש מתחילות בגירוי השחלות באמצעות זריקות FSH (וLH גם לעתים). טריגר ביוץ עם betaHCG כאשר יש שני זקיקים לפחות בגודל 17-18 ממ. לאחר הביוץ יש להתחיל בתמיכה של פרוגסטרון.
- יתרונות: יעיל מאוד, מתאים לרוב הנשים, מניב כמות ביציות טובה מאשר ללא דיכוי על ידי אנאלוג לGnRH. לרוב זה הפרוטוקול המועדף.
- חסרונות: משך טיפול ארוך יותר, דורש זריקות מרובות. לעתים הדיכוי גורם לצורך במינון הורמונלי גבוה יותר של FSH.
פרוטוקול קצר
- משך: קצר יותר, כ-2-3 שבועות.
- מהלך: מתחיל במחזור הרלוונטי (ולא לפני). יש פה שימוש כפול באנאלוג לGnRH – הוא ניתן בתחילה במינון יותר גבוה על מנת ליצור “התלקחות” ראשונית וגיוס טוב יותר של זקיקים ולאחר מכן במינון נמוך יותר על מנת לדכא ביוץ עצמוני, כפי שנעשה בפרוטוקול הארוך. במקביל ניתנות גם זריקות של FSH (ולעתים גם LH). הביוץ ולאחריו זהים לפרוטוקול הארוך.
- יתרונות: משך טיפול קצר יותר, פחות זריקות.
- חסרונות: פחות יעיל מהפרוטוקול הארוך, נמצאו לעתים רמות פרוגסטרון גבוהות מדי לפני ביוץ (כנראה שאריות ממחזור אחד לפני, שפה אינו עובר דיכוי), דבר הפוגע כנראה באיכות הביציות ובסיכויי ההריון. ניתן למנוע לעתים על ידי שימוש בגלולות במחזור שלפני.
פרוטוקול אנטגוניסט
- משך: דומה לפרוטוקול הקצר, כ-2-3 שבועות.
- מהלך: דומה לפרוטוקול הקצר, אך משתמש באנטגוניסט לGnRH למניעת ביוץ מוקדם.
- יתרונות: יעיל ופשוט, בשימוש נרחב יותר מאשר האגוניסט הקצר לרוב. פחות הזרקות כי ניתן לדחות את הדיכוי לימים שכבר הזקיקים יותר גדולים (ויש יותר אסטרוגן). מאפשר גם מינון FSH נמוך יותר
- חסרונות: הסיכון לOHSS רב יותר – ניתן להפחיתו על ידי שימוש בdual trigger (ראי מעלה). בנוסף, יכול לדכא הפרשת LH כמעט לחלוטין. יתרון לסובלות מתסמונת השחלות הפוליציסטיות שם הLH גבוה ועלול לעורר ביוץ מוקדם.
הערה חשובה
הפרוטוקולים המוצגים לעיל הם סכמה בסיסית ביותר המהווה קו מנחה התחלתי – ראוי ורצוי להתאים את הטיפול בצורה מיטבית לפי רצון ונתוני המטופלת וכן יכולות וצרכי המערך הרפואי. יש לזכור שישנם שיקולים רבים ותפירת הפרוטוקול האישי נעשית על ידי ידע וניסיון הרופאה המטפלת. בנשים שאינן מבייצות כלל ואין להן מחזור חודשי יש אפשרות להתחיל עם גלולות ולחכות לווסת לאחריהן או להתחיל מיידית לפי המצב ההורמונלי.
IVF על בסיס מחזור טבעי
לעתים יש גם שאיבה על מחזור טבעי, מתוך הבנה כי תצא לנו כנראה ביצית יחידה בשאיבה, אך בתקווה שללא התערבות הורמונלית במערכת, יתכן והביצית הזו תהיה האופטימלית לקבלת ילד.ה בריא.ה בסופו של דבר.
לסיכום
אז מה היה לנו?
הפריית מבחנה היא תהליך שבו יש התערבות ואף החלפת המנגנון הטבעי המתבצע עקב שלל סיבות. על מנת להבין את התהליך יש לצלול לעומק התהליך הטבעי ולאחר מכן להבין כיצד ניתן לשנותו ולהחליפו מבחוץ בעזרת התערבות תרופתית. כיום יש 3 פרוטוקולים בסיסיים בהם יש שימוש בIVF ולכל אחת יש להתאים את הפרוטוקול הנכון לה.
8 Responses
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]
[…] הפרית מבחנה – IVF […]