הזקיק ורזרבה שחלתית
הזקיק ורזרבה שחלתית
כפי שראינו בהסבר על השחלה, כשהיינו עוברות קטנטנות נוצרו לנו כ6 מיליון ביציות, וכנראה שהגענו עם 300,000 ביציות בלבד לגיל ההתבגרות. משם ועד לסוף גיל הפוריות, אנחנו מבייצות כ300-400 ביציות כל חודש (ופה תוכלי לקרוא על איך ניתן להשרות ביוץ אצל נשים שלא מבייצות לבד). מה עם כל השאר? כן, חלק קטנטן נשאר לאחר גיל הפוריות, אולם הרוב הגדול של הביציות (מעל 99%, למעשה) נהרסות בתהליך.
בניגוד לזרע הגברי שיכול להיווצר בכל גיל (אם כי, גם איכות הזרע פוחתת עם הגיל), הביציות שלנו נוצרו כשהיינו אצל אמא בבטן ומאז גיל ההתבגרות, רק עוברות הבשלה מדי חודש. כמות ואיכות הביציות יורדות ככל שמתקרבות לסיום גיל הפוריות. “רזרבה שחלתית” הוא אחד המונחים הקריטיים בפוריות האישה שמנסה לחזות כמותית ואיכותית את יכולת השחלה לייצר ביציות. אחת ההוכחות לכך ששאר המערכת הנקבית (רחם, חצוצרה או כל איבר אחר) לא עובר תהליך תלוי-גיל היא שלנשים הפונות לתרומת ביצית בגיל 45 ואף למעלה מכך, גיל שנחשב מבוגר מבחינת הביציות, יש סיכויים גבוהים להיכנס להריון.
מונחים בסיסיים
הזקיק – הבית של הביצית – בתוכו היא מצויה ועוברת את שלבי ההתפתחות עד לביוץ.
כל הביציות שלנו נוצרו כאשר היינו עוברות. כך אנו נושאות בתוכנו כל הזמן מאגר של ביציות המצויות בזקיקים שנקראים זקיקים פרימורדיאלים (primordial follicles) בקוטר של 0.03-0.05 מ”מ. כל זקיק מכיל ביצית שנמצאת בשלב ראשוני בהתפתחות שלה. זקיקים פרימורדיאלים נמצאים בחלק החיצוני של השחלה שנקרא קורטקס השחלה, והם “זקיקים במנוחה” עם פעילות מטבולית מועטה. הם מהווים את reserve follicular Ovarian, המאגר הנייח – הביציות “שוכבות” שם מהעוברות ועד שהן נגמרות במנופאוזה (תום גיל הפוריות), או בחלק קטן ונבחר מהן, עוברות ביוץ.
תאי גרנולוזה – תאי התמיכה של הביצית, מקיפים את הביצית בזקיק. עוברים גם הם התפתחות במהלך הבשלת הזקיק ומספקים את האסטרוגן בזקיק. הם מהווים את מקור ייצור האסטרוגן המשמעותי שלנו (למרות שיש גם אסטרוגן שמיוצר במוח).
תאי תקה (theca cells) – גם הם תאים שמקיפים את הביצית בתוך הזקיק. נוצרים בשלב מאוחר יותר של הזקיק (בזקיק אנטרלי, ראי המשך טקסט).
zona pellucida – אזור שקוף – שכבה שקופה העוטפת את הביצית בזקיק ומפרידה את הביצית מתאי הגרנולוזה ושתמשיך איתה אחר כך עד שהעובר ישתרש ברחם. חשיבותה בהגנה על הביצית ובהמשך על העובר הצעיר מלהידבק לכל מיני אזורים בדרך.
אנטרום פוליקולרי (follicular antrum) – החלק בזקיק המלא בנוזל פוליקולרי.
אז מה קורה עד לביוץ?
גיוס הנבחרת
בכל מחזור וסת, הזקיק הדומיננטי שמבייץ מקורו בזקיק פרימורדיאלי שגויס כמעט שנה קודם לכן!
את תהליך גדילת הזקיק ניתן לחלק לשני חלקים:
1. Gonadotropin independent preantral follicle growth – שאינו תלוי הורמונים בשם גונדוטרופינים (הסבר בהמשך) המשתחררים מבלוטת ההיפופיזה שבמוח. גם הוא מתחלק למספר חלקים:
– הגיוס הראשוני – החל מגיל ההתבגרות קבוצות זקיקים פרימורדיאלים עוברות הפעלה והופכות לזקיקים קצת יותר מתקדמים – זקיקים ראשוניים. אלו זקיקים עם יותר תאי גרנולוזה, קצת יותר מפותחים וקוטר של כ0.1 מ”מ. לזקיקים אלו כבר יש zona pellucida (ראי פסקאות קודמות).
– זקיקים שניוניים – תאי התקה מצטרפים לתאי הגרנולוזה ויוצרים שכבת תקה פנימית (theca interna) ושכבת תקה חיצונית (theca externa) ביניהן מתחילים להיווצר כלי דם המזינים את הזקיק. כלי הדם הללו מאפשרים את יצירת הזקיק האנטרלי, זקיק המכיל את האנטרום עם נוזל הזקיק. ניתן לחזות את התפתחות העובר במבחנה בIVF עם אספקת הדם שהזקיק מקבל – ככל שהזקיק מקבל יותר דם, הוא אכן יניב ביצית שתפתח עובר שיתפתח טוב יותר.
כ290 יום עוברים מהיות הזקיק פרימורדיאלי ועד הגעתו לשלב זה, הזקיק השניוני הבוגר.
2. Gonadotropin dependent antral follicle growth – זקיקים שלישוניים – שלב של זקיקים אנטרלים (נקראים גם Graafian follicles) – כבר ניתן לראות אותם באולטרסאונד. רק בשלב זה הזקיקים מתחילים להגיב למסר מהמוח (גונדוטרופינים – הורמוני הFSH והLH, בהמשך). כיום לא לחלוטין ברור עדיין מה גורם לגדילת הזקיקים עד לשלב הזקיק השלישוני. מהתפתחות האנטרום, יש כחודשיים עד להגעה לשלב של ביוץ (שני מחזורים חודשיים).
השלב הזה הוא השלב המעניין – אחד מהזקיקים האנטרלים מצליח לגבור על העיכוב מחבריו ומתחיל לגדול יותר, כשעתה הוא תלוי בהורמון בשם FSH על מנת לגדול. הורמון הFSH משוחרר מהמוח והוא סוג של גונדוטרופין, או הורמון המעודד גדילה בגונדות – השחלות במקרה הנשי, והאשכים אצל גברים. לזקיק הנבחר יש קצת יותר תאי גרנולוזה מאשר לשאר ולכן יש לו יותר רצפטורים ל FSH, והוא קולט אותו יותר טוב מהדם (לוקח את כל ה’אוכל’ – הFSH, מכולם לעצמו ומרעיב אותם). זקיק ששורד הוא הזקיק שיכול ליצור סביבה אסטרוגנית שתגן עליו מניוון. בחירת הזקיק הדומיננטי מתרחשת לקראת יום 5-6 לאותו המחזור, כשכל שאר הזקיקים שגויסו איתו לאותו מחזור חודשי, ירעבו כי לא יצליחו לקלוט מספיק FSH ויעברו אטרסיה (בהמשך).
כשהFSH מגרה את הזקיק, הוא גדל ותאי הגרנולוזה משנים צורה ומייצרים עוד ועוד אסטרוגן, שבתורו מגיע חזרה להיפופיזה שבמוח, שם הוא גורם בסופו של דבר לשחרור גדול מאוד של הורמון הLH (גם הוא גונדוטרופין), ההורמון שגורם לזקיק לשחרר את הביצית מהזקיק שבשחלה אל החצוצרה. תאי התקה שבזקיק ייצרו את הרצפטור לLH, כך שעתה כשהLH מגיע, הזקיק מוכן ומזומן להגיב אליו.
אטרסיה
אטרסיה atresia הוא תהליך של המוות של שאר הזקיקים הקטנים, שלא עברו ביוץ כל חודש. זה מסביר כיצד כעוברות התחלנו עם כ6 מיליון ביציות, הגענו לעולם עם כ-400,000 ביציות, אך נבייץ רק כ400 מהן! בכל מחזור רגיל, בהנחה של רזרבה שחלתית תקינה וללא שחלות פוליציסטיות, יש כ20 זקיקים שמבשילים, אולם רק אחד יגיע לביוץ. שאר הזקיקים לא ישרדו ותאי הגרנולוזה שלה ימותו, כך שמערך הזקיק כולו יתערער והביצית לא תשרוד. התהליך מתחיל אף לפני המחזור הראשון ולמעשה, אף בהיותנו עוברות – אפילו ברחם יש הפעלה של קבוצת זקיקים פרימורדיאלים והם עוברים אטרזיה. האטרזיה מתרחשת במהלך מתוכנן של “אפופטוזיס” – מוות תאי מתוכנן.
רזרבה שחלתית
אחת המדידות לרזרבה השחלתית היא של AFC – antral follicle count – ספירה של מספר הזקיקים האנטרלים, בין 2-9 מ”מ, ביום 2-5 למחזור. זהו מדד כמותי (שימי לב, כמותי ולא איכותי!) לרזרבה השחלתית.
פחות מ-6 זקיקים בשחלה – רזרבה שחלתית פחותה.
6-10 זקיקים – רזרבה שחלתית נורמלית.
10-12 – רזרבה שחלתית גבוהה.
15-12 ומעלה (ההגדרה קצת עמומה) ולעתים גם נראה הגדלה של השחלה – שחלות פוליציסטיות (למרות שהיום יש סברה שיש להעלות את החתך ל25 זקיקים ומעלה, מספר שיותר מאפיין את הסובלות משחלות פוליציסטיות, בנוסף לשחלה הגדולה מ10 מ”מ).
שימי ♥ בספירה אנחנו סופרות את הזקיקים שניתן לראות בלבד, לכן זה מדד לא מאוד מהימן לדיווח על כמה השחלה עוד יכולה להפיק ואי אפשר להסיק ממנו באופן מהימן, ובוודאי שלא על איכות הביציות.
רזרבה שחלתית נמוכה poor ovarian reserve
רזרבה שחלתית נמוכה מהווה כיום עניין הולך וגובר. עם העליה בגיל בו נשים רוצות להתחיל את מערך הילודה שלהן, אנו נתקלות יותר ויותר בנשים המגלות בתחילת גילאי ה30, או אף בגילאי ה20, כי הרזרבה שלהן נמוכה מהצפוי. המחקר תומך בכך שבנשים אלו יש תהליכי אטרזיה מוגברים, מסיבה לא ברורה. רבים מהמקרים הם עקב תסמונות גנטיות כגון תסמונת הX השביר (אך גם גנים נוספים נחקרו – POF-1, POF-2, blepharophimosis-associated POF), אך לרבות מהנשים גם אין פגם כרומוזומלי ברור. בבסיס יתכן פיקוח לקוי על תהליך האטרזיה.
נמצא קשר גם למצבים אוטואימוניים, כגון לופוס או תת פעילות של בלוטת התריס. זיהום בכללי ובפרט עישון מהווה גורם המסכן את הרזרבה – נשים מעשנות מסיימות את הפוריות שלהן בממוצע שנתיים לפני נשים שאינן מעשנות. בנשים עם נטיה להידרדרות מוקדמת ברזרבה, העישון יכול לתרום רבות לאובדן ביציות מהיר אף יותר.
פגיעות ברקמת השחלה:
- ניתוחים באזור השחלות יכולים להרוס את רקמת השחלה.
- חשיפה לחומרים טוקסיים כמו כימותרפיות מסויימות יכולה לעודד גם היא הרס נרחב של הזקיקים. מעניין שבנשים צעירות יש חזרה לפוריות עם רמות קרינה שזקיקים של נשים מבוגרות יותר לא יעמדו בהן. פרופ’ זאב בלומנפלד מהטכניון מציע להשתמש במעודדי גונדוטרופינים בטיפול בחולות סרטן ולמנוע כך את ההשפעה ההרסנית של הטיפולים האנטי-סרטניים על הביציות.
- קרינה לאזור האגן יכולה אף היא לפגוע ברקמת השחלות
אנדומטריוזיס - כאב חודשי
אנדומטריוזיס מתרחשת בעד כ10% מנשים בגיל הפוריות, ובה תאי רירית הרחם צומחים לא ברחם, אלא במקומות אחרים, כך שאין להם לאן לנשור בסוף המחזור וזה גורם לכאבים עצומים וקשים. המחלה מגוונת מאוד, עם סוגים שונים של נגעים במקומות שונים. האבחון של אנדוטריוזיס מאתגר ונשים רבות חוות סבל שנים ארוכות עד לקבלת האבחנה והטיפול (שלצערנו גם הוא אתגר בפני עצמו). בנוסף, נגעי האנדומטריוזיס יכולים להשרות בעיות פוריות ולהשפיע על הרזרבה השחלתית, כך שלעתים זה מתגלה רק בניסיונות הכניסה להריון.
AMH - anti-Müllerian hormone
הורמון המעכב את את מעבר הזקיק מזקיק פרימורדיאלי לזקיק ראשוני (יחד עם פקטורי גדילה נוספים). הוא מהווה מדד כמותי נוסף של מספר הזקיקים האנטרלים הצעירים, ובניגוד לאולטרסאונד, גם פרה-אנטרלים הקיימים כעת בשחלה, כאלה של פחות מ2 מ”מ, שלא ניתן לראות באולטרסאונד. הוא נמצא בשיאו בשנות העשרים שלנו ומשם רמתו בדם יורדת, כך שהוא מהווה מדד טוב למתי יגיע המנופאוזה. יש שוב להבין שהוא מדד לכמות הזקיקים הקטנים, ולא מדד לכמות הכוללת של מאגר הזקיקים הרדומים, הזקיקים הפרימורדיאלים, אבל ישנו קשר הדוק בין כמות הזקיקים הגדולים יותר (ראשונים, שניונים) לבין הזקיקים הפרימורדיאלים, כך שבסופו של דבר יש קשר טוב בין רמות ה-AMH בדם לרזרבה השחלתית.
ערכי הAMH:
כמות קטנה מ 0.5 – רזרבה נמוכה
0.5 -1 – מעיד על רזרבה בינונית
גדול מ -1 – ערך תקין
הערכים פה הם כלליים בלבד, יש לתקנן לגיל וכמובן לזכור שמדובר במדד של כמות, ולא של איכות.
הזקיקים הקטנים הקיימים בשחלה מייצרים AMH בתאי הגרנולוזה שלהם, עד שהם מגיעים בערך לכ8-10 מ”מ. הזקיקים הרדומים לא מבטאים AMH וגם לא הזקיקים המפותחים שכבר הולכים לביוץ (שלב שלישוני מתקדם). במהלך ההבשלה של אותו מחזור, הזקיקים צריכים למנוע אחד מהשני להמשיך בהתפתחות. ההורמון משמש כמעין “שומר-סף” המונע מהזקיקים האחרים לגדול. כך הם מעכבים אחד את השני, עד שאחד מתגבר על כולם וממשיך בגדילה. אחד היתרונות הוא שניתן למדוד את רמתו בדם בכל שלב של המחזור. זה נחשב למדד יחסית טוב, ואכן בנות בנות אותו הגיל בעלות רמות AMH נמוך יותר יגיעו למנופאוזה מוקדם יותר. אם כי נחזור ונדגיש, AMH מעיד על כמה זקיקים קטנים יש בשחלה, הוא אינו מדווח על איכותם ולא על כמה זקיקים רדומים יש. הוא כן משמש כמדד טוב לאבחון שחלות פוליציסטיות, כי כיוון שיש יותר זקיקים אנטרלים, הם משחררים יותר מההורמון וכך ניתן לנחש מי תיכנס להיפר-סטימולציה (גירוי יתר) עקב הזרקות ההורמונים. מחקרים מצאו שAMH מושפע משימוש בגלולות (כמו גם הAFC), כך שקשה להעריך את הפוריות שלך אם את כרגע על גלולות.
AMH ואטרסיה
אחת המחשבות היום היא שAMH משמש כמעכב של תהליך האטרסיה. אכן, כאשר רמתו פוחתת, האטרסיה מואצת ויש ירידה עם הגיל ברזרבה השחלתית. בנוסף, אצל נשים עם שחלות פוליציסטיות, שכפי שראינו, יש יותר AMH, יש מנופאוזה מאוחרת יותר. איך זה יכול להיות שיש אצל פוליציסטיות יותר זקיקים אנטרלים בשחלות אבל עדיין המנופאוזה שלהן מאוחרת יותר? אחת המחשבות היא שיש להן מאגר רב יותר של זקיקים פרימורדיאלים, בין אם עקב כך שהתחילו עם יותר, ובין אם בגלל שפחות זקיקים עברו אצלן אטרסיה במהלך החיים. עם כל הקשיים שמתלווים לשחלות פוליציסיטיות (בעיקר השמנה, שיעור יתר, אקנה, מחזור לא סדיר, אך גם השפעות נפשיות שמתחילות להיחקר), מסתבר שיש להן גם יתרונות. מחקר בעכברים אף הראה שAMH מונע את גיוס הזקיקים הרדומים, כלומר הוא שומר לנו על המאגר של הביציות ומונע ביזבוז שלו.
בדיקת הAMH כרגע אינה בסל הבריאות ולרוב עולה לא מעט.
FSH
הזקיקים האנטרלים מחולקים לשלבי התפתחות שונים, לפי גודלם, כשכאמור, בשלב האנטרלי הם תלויים בגדילתם בהורמון הFSH. הורמון הFSH משוחרר מההיפופיזה שבמוח וכאשר יש מעט ביציות, ההיפופיזה תנסה לשחרר יותר FSH על מנת “להעיר” את הזקיקים הקטנטנים להתפתח. לכן, הFSH נחשב כמדד פחות טוב מהAMH לרזרבה השחלתית. האסטרוגן המשוחרר מתאי הגרנולוזה בזקיק יגרה את ההיפופיזה לשחרר FSH שיגרום לזקיק האנטרלי לגדול ולהשיג יותר כלי דם. רמת הFSH תעלה בדם ככל שנתקדם בשלב הפוליקולרי של המחזור, על מנת להעיר יותר ויותר את הזקיק בשחלה. לכן, את רמת הFSH הבסיסית יש לבדוק בשלב מוקדם של המחזור (קרוב לזמן הווסת, המהווה את היום הראשון למחזור), בימים 3-5, בהם הוא עדיין לא מקבל אסטרוגן מהזקיקים, שעדיין קטנים.
יש לציין שהמדד החשוב ביותר לרזרבה שחלתית היה ונותר גיל האישה. זה קורה בגלל שבניגוד לזרע, שלוקח לו כ70 יום מרגע שהוא מתחיל להיווצר ועד להגעתו לשלב הסופי שלו, הביצית שלנו נוצרה כשהיינו עוברות אצל אמא, עצרה את התפתחותה, והמשיכה אותה רק במהלך השלב הפוליקולרי בחודש, במידה שהתמזל מזלה להגיע לביוץ. ההבשלה המאוחרת שלה, שיכולה להתרחש למעשה עשרות שנים לאחר שנוצרה לראשונה, גורמת לה להיות לעתים במצב פחות אופטימלי מבחינת הפרדת הכרומוזומים שהיא מבצעת ולכן לגרור לבעיות גנטיות שגם אם יגיעו להפריה, לרוב לא ישרדו הריון. הריון אפשרי מהביציות שלך בגילאים שקרובים לגיל סיום הפוריות, אבל הסיכויים לכך קטנים ככל שהזמן עובר, כך שבגיל 40 הסיכוי הוא כ10%, אך בגיל 42 כבר כ1-2%. אם אנחנו כן רוצות בכל זאת להיעזר בניבוי ההצלחה בטיפולים במדדים הקליניים, כיום המחשבה היא שמתחת לגיל 42 המדד המנבא טוב הוא AMH ומעל לגיל 42 הFSH מנבא טוב יותר.
המיטוכונדריה - מכונת זמן?
לצערנו עדיין אי אפשר לעצור את הזמן, אבל אם נבין את השפעותיו עלינו, וספציפית על הביציות המתקתקות שלנו, אולי נוכל לגרום לזמן לעבוד קצת יותר לאט?
התאים שלנו מורכבים מנוזל – ציטופלזמה ואברונים שונים. אברון חשוב הוא המיטוכונדריה – אברון המייצר אנרגיה לתא. מדוע זה חשוב פה? כי האנרגיה הקריטית לעבודת הביציות עם השנים קצת הולכת ומדלדלת והן נפגעות ומזדקנות.
אחת התאוריות היא שבתהליך ייצור האנרגיה בתא נוצרים רדיקלים חופשיים, הפוגעים בתאים ולמעשה גורמים לתהליך ההזדקנות התאית (cell senescence). מטרה מעניינת היום היא למצוא דרך להילחם באלו ולהאט את תהליך ההזדקנות הטבעית, בוודאי בנשים עם רזרבה נמוכה. אחת הדרכים היעילות ביותר היא הפחתה קלורית – בעכברות למשל, הפחתת כמות הקלוריות היומיות האריכה את גיל הפוריות! אולם, בנשים זו גזרה קצת קשוחה, אבל כן שוחחנו על האופציה של צום לסירוגין בפוסט אחר, שיתכן ויש לה אפקט דומה.
ואולי אפשר לעזור פרמקולוגית מול הגיל? אז נגד ייצור רדיקלים חופשיים, יש לנו אנטי-אוקסידנטים, או נוגדי-חמצון, המהווים כוח לחימה חשוב לגוף. וכיום יש מחקר על לקיחת תוספים שונים של נוגדי חמצון – מלטונין, ויטמין סי, ויטמין אי, וקואנזים 10 (CoQ10 או יוביקווינול) שיתכן ומסייע לנשים עם רזרבה נמוכה להשיג שיפור באיכות ו/או בכמות הביציות. המחקר עדיין לא הכריע עם תוצאות מרשימות בנושא, אבל הכיוון של עידוד סביבה אנטי דלקתית לביצית (זקנה משמעה יותר דלקתיות) וכן אכילה מאוזנת ובעיקר מזינה, כנראה שתורמת גם לבריאות ושגשוג הביציות שלנו.
לסיכום, בהחלטה להביא ילדות.ים לעולם נכנסים לשיקול גורמים פסיכולוגים של מוכנות ואף סוציולוגים של יכולת כלכלית וצורך חברתי. אולם לצערנו עד היום לא הצלחנו לעצור את תיקתוק השעון השחלתי, ויתכן ששווה אף להסביר את זה בגילאים מוקדמים יותר, על מנת להכניס זאת לשיקולים להמשך תכנון מהלך החיים – לשקול הקפאת ביציות, לאכול תזונה מאוזנת ומלאת נוגדי-חמצון, לתכנן הבאת ילדות.ים בגילאים מוקדמים יותר, או פשוט לקחת בחשבון שהפוריות תרד עם הזמן.
No Responses
[…] (כלומר כבר אינם רדומים, או פרימורדיאלים, להרחבה, ראי פוסט על הרזרבה השחלתית). ה"פוליציסטיות" היא לא ציסטות מרובות, אלא ריבוי […]