עיבוי רירית הרחם
גם כאשר נעשית ההפריה, בין אם בחצוצרה לאחר ביוץ ובין אם בצלחת במקרה וזה IVF, עתה העובר הקטן צריך לעבור תהליך שנקרא השתרשות בו הוא חודר פנימה לעומק רירית הרחם. זה אחד השלבים המגבילים בכניסה להריון ולא תמיד ברורה הסיבה לחוסר ההשתרשות. נשוחח פה על מה קורה כשהרחם, ה”תנור” של העובר, דקיק מדי ויתכן ומונע השתרשות טובה והצלחה של הריון תקין.
העובי קובע?
איכות ולא כמות
למה זה חשוב בכלל?
מסתבר שהעובר יחסית “דביק” – יש לו יכולת טובה להידבק למיני שטחים, אולם, יתכן שרירית הרחם לא תהיה מוכנה כדי לקבל את העובר להשתרשות.
יש עובי אופטימלי?
יש מחקרים שכותבים ש-9 מ”מ והלאה של רירית זה אופטימלי, למרות שנודעו מחקרים שטענו שכשהיא מעל 14 מ”מ יש פחות הריונות. לרוב מוסכם ש-7 מ”מ והלאה זה בסדר וידועים גם מקרים של הרבה פחות שהשיגו הריון. באופן כללי, יש הרבה חוסר הסכמה לגבי שאלת הניבוי של עובי הרירית בהשגת הריון.
לגבי הצורה, יש שיטענו שהיא אפילו יותר חשובה מהעובי. הצורה המועדפת היא תלת-שכבתית באולטרסאונד.
שכבות הרחם
רירית הרחם מורכבת משתי שכבות – שכבה בזאלית, בסיסית, שאינה נושרת במהלך הווסת ומכילה אף תאי גזע שמהם מתחילים להיווצר מדי חודש התאים של השכבה הבאה, השכבה הפונקציונלית, שאמורה להתעבות עד לביוץ ונושרת בזמן הווסת. ברירית יש איזור של תאים הנקראים סטרומה שמתעבים ומגדלים בלוטות במהלך החודש כהכנה לקליטת עובר והיא מכילה בסופה תאי אפיתל (בדומה לתאים שיש לנו בעור) הפונים מצד אחד לאזור הסטרומה ומצד שני לחלל הרחם, הלומן. תאי האפיתל יצטרכו לפנות את עצמם במקרה של השרשה ברחם כדי שהעובר יחדור מתוכם לעומק הרירית.
רירית דקה במצבים שונים
נציין שיש הבדל בין שני סוגים של “רירית דקה” – רירית רחם שמעולם לא עברה פרוצדורות אולם היא מסרבת להתעבות – ברחם כזה יש סיכוי יפה להיקלט להריון גם עם ריריות לא מאוד עבות; רירית רחם שעברה פרוצדורות, כגון ניתוח קיסרי, גרידה, הוצאת שאריות שילייה וכו’, ולכן מכילה הידבקויות ורירית דקה. ברירית מסוג זה יש לעתים פגיעה בשכבה הפונקציונלית של הרירית, ואותה קשה לעתים לשחזר, כאמור כי היא מכילה את התאים הבסיסיים מהם נוצרים תאים נוספים בשלב שגשוג הרחם, ולכן מצב זה יותר מאתגר בטיפולי פוריות.
למה שהעובי ישנה בכלל?
חוקר בשם קספר העלה את ההשערה שרירית עבה יותר חשובה לסביבה פחות רוויית חמצן לעובר. כלי הדם הספירלים, המצויים בשכבת הרירית הבזאלית, יוצרים רשת כלי דם המזינה את הרירית וחושפת אותה לחמצן בלחץ חלקי גבוה. עם התפתחות הרירית במהלך השלב הפוליקולרי (ובהשתתפותם של כלי הדם הרדיאלים המצויים בשכבה זו), לחץ חמצן זה יורד משמעותית ומאפשר את השתרשות העובר, ולראיה, עוברים הגדלים בסביבה ענייה בחמצן שורדים יותר במעבדות IVF. כאשר הרירית דקה, הלחץ החלקי של החמצן ברירית הפונקציונלית המוזנת על ידי כלי הדם הרדיאלים נשאר גבוה, דבר המעודד יצירת רדיקלים חופשיים של חמצן הפוגעים בעובר ומונעים את השתרשותו.
אז מה עושות כדי לעבות את הרירית ולהגדיל את סיכויי ההשרשה של העובר?
עיבוי הרירית לפני הביוץ
עוד לפני יציאת הביצית לדרך
אסטרוגן
אסטרוגן הוא ההורמון הנשי המרכזי המשתחרר מתאי השחלה בזקיק המקיף את הביצית מדי חודש מגיל ההתבגרות ועד לתום תקופת הפוריות (אך גם משתחרר מהמוח בכמויות לא ברורות). ברחם, ה-תפקיד של האסטרוגן הוא לגרום לעיבוי ושגשוג רירית הרחם, כך שתהיה מוכנה לקליטת עובר לאחר הביוץ.
עם זאת, יש ויכוחים בסיפרות האם תוספת אסטרוגן מצליחה להשפיע על עיבוי הרירית ואחוזי הקליטה. אפשר להוסיף אסטרוגן סינתטי על ידי כדורים (פרוגינובה או אסטרופם). את האסטרוגן ניתן לקחת אורלית או בהחדרה וגינלית. מחקר אחד מצא שלקיחה וגינלית של אסטרוגן סינתטי אפקטיבית לעיבוי רירית, אך לא נמצא הבדל בהשגת הריון בין פציינטיות שקיבלו את תוספת האסטרוגן לבין פציינטיות שלא קיבלו. מחקר אחר מצא שרמות האסטרוגן בדם עלו יותר בעקבות החדרה וגינלית לעומת החדרה אורלית. בנוסף, ניתן גם לקבל מדבקות עוריות של אסטרוגן (אוורל), שמחקר עדכני לא מצא להן עליונות כלשהי בהכנת הרחם לקליטת עוברים.
אסטרוגן מול פרוגסטרון
מחקר מעניין מצא שאכן החדרה וגינלית של אסטרוגן העלתה את עובי הרירית, אולם גרמה לפחות תגובתיות לפרוגסטרון בשלב הלוטאלי (השלב של לאחר הביוץ) מבחינת התכווצות שרירי הרחם. כפי שדיברנו בפוסט על הפרוגסטרון, הפרוגסטרון משקיט את הרחם ומונע התכווצויות, כך שיהיה שקט ורגוע בזמן הגעת העובר להשרשה. לכן הדעות חלוקות עדיין על הגברת ריכוזי האסטרוגן בטיפולי הפוריות. יתכן שריכוזי אסטרוגן גבוהים מדי יכולים לפגוע בסיכויים של השרשה עקב הקטנת חלון הזמן להשרשת העובר ברחם, למרות שגם פה יש ויכוחים על כך ואיש גם דיווחים שאין הבדל בשיעורי השגת ההריון עם שימוש ממושך בתוספת אסטרוגן, וכן שככל שרמות האסטרוגן גבוהות יותר הושגו יותר עוברים וכן עוברים בדירוג איכות גבוה יותר. כיום הדעה הרווחת היא שתוספת אסטרוגן חיצוני אינה מאוד יעילה בעיבוי הרירית.
VEGF - vascular endothelial growth factor
אבל איך אסטרוגן מעבה את הרירית? אולי נוכל לעזור שם?
אז אסטרוגן פועל על הרבה דברים ובין השאר כל VEGF – vascular endothelial growth factor, פקטור שידוע כיוצר כלי דם וחשוב לכלי הדם ברירית. ככל שלרירית יהיו יותר כלי דם, כך היא תוכל יותר ויותר לשגשג ואכן זרימת הדם משתנה ברחם ואף בשחלות במהלך החודש. לצערנו, אי אפשר להוסיף סתם VEGF, הוא חומר שעושה יותר מדי דברים בגוף ואף קשור לתהליכים סרטניים, אבל יתכן והוא חשוב לתהליך והרבה מחקר מתבצע על ההבנה של המנגנון שלו ברחם היום. אבל כן נרצה למצוא דרכים להגדיל את מספר כלי הדם וכן את ההתרחבות שלהם.
על הורמונים ורצפטורים
מדוע קורה לעתים שגם כשרמות האסטרוגן גבוהות בבדיקת הדם, עדיין אין לעתים תגובה בעובי הרירית? אנחנו מדדנו בבדיקת הדם את רמות ההורמון אולם ההורמון מסתובב לו בדם ומגיע לכל הרקמות בגוף. ברקמות מסויימות נמצאים רצפטורים, מהמילה receive כי הם מקבלים את ההורמון אליהם ויודעים לפעול עקב כך. תא עם פחות רצפטורים, או עם רצפטורים שפחות עובדים, או עם תת-סוגי רצפטורים קצת אחרים, או שהמולקולות שהרצפטורים מפעילים, כמו למשל VEGF אבל עוד רבות אחרות, פחות עובדות, לא יצליח להגיב כראוי – במקרה שלנו, לא יוכל להתחיל לשגשג ולהתחלק כך שתיווצר שכבה עבה של רירית רחם. כך גם ברירית נאיבית (כלומר שלא עברה פרוצדורות חיצוניות שפגעו בה, כמו גרידה וכו’), יכולה פחות להגיב לאיתות ההורמונלי של אסטרוגן כנראה.
הרחבת כלי הדם ברחם
עורקיקי הרחם (המספקים דם לרחם) מראים לעתים יותר התנגדות לזרימה של דם בנשים עם בעיית פוריות ובפרט בעיה של רירית דקה. נרצה ליצור כלי דם רחבים ורגועים יותר כדי לעזור לרחם לקבל מלא דם ולבלוטות הרחם להתעבות ולייצר את הפקטורים החשובים להשתרשות. יש ניסיון היום לבחון את הרחבת כלי הדם בעזרה לרירית ולהשרשה, אבל התוצאות עדיין לא מאוד משכנעות.
חום?
אולי הדבר הפשוט ביותר שנוכל לעשות הוא לשמור על חום? חוק כימיה בסיסי אומר שחומרים בחום מתרחבים ובקור מתכווצים (מלבד מים, אבל זה כבר לנושא אחר). לכן, אפשר לנסות לשמור על חום האזור כך שהעורקים יחושו בנוח מספיק להתרחב ולספק יותר דם לאזור.
סלק?
יתכן ושמעת על לאכול סלק על מנת לעבות את רירית הרחם. בסלק יש חומר שנקרא ניטרט שבגוף יכול להשתנות ולהפוך לחומר בשם NO .NO הוא גז שקיים בגוף וידוע כמרחיב כלי דם ויש ניסיון להרחיב כלי דם על ידי מתן ניטרטים (כמו ניטרוגליצרין, שניתן לחולי לב), או אפילו המלצות לאכילת סלק. יש מחקרים שמראים שאכילת סלק משפרת יכולת ריצה (כלי דם רחבים יותר בלב – הסיבולת עולה) ושרצוי לצרוך סלק כדי להוריד לחץ דם גבוה (שהרי כך נרחיב את כלי הדם ונפעיל פחות לחץ עליהם). אבל חשוב לציין שלא כל המחקרים מוצאים לניטרטים מהסלק אפקט על כלי דם, למשל מחקר עדכני שניסה לתת מיץ סלק לבעלי לחץ דם גבוה, לא מצא אפקט.
לסיכום, שווה לאכול סלק. לא בטוח שזה יעבוד על עיבוי הרירית, אבל אין ספק שסלק זה בריא. למי שנמאס לה כבר מסלק, אפשר לקנות כמוסות סלק, כמוסות ניטרטים, או כמוסות של החומצה האמינית L-ארגינין, שיכולה להפוך בגוף לNO – יש תעשיה שלמה המבוססת לכך. ישנן עדויות התומכות במתן ארגינין על מנת להגדיל את שיעורי ההיקלטות של נשים עם ריריות דקות. שימי לב שהעדויות הן מעטות והמחקרים קטנים ולא חזקים, כך שיש לחשוב האם ההוצאה הכלכלית בכלל כדאית.
ומה הקשר לויאגרה?!
אחד המעניינים הוא שכשלגברים יש בעיה של כלי דם מכווצים, זה משפיע להם על הזקפה. על זה פועלת הויאגרה (או בשמה המדעי sildenafil citrate) המפורסמת, שבכלל הומצאה כדי לטפל ביתר לחץ דם ולמעשה היא מגבירה את ההשפעה של NO. לכן גם אותה ניסו כדי לעזור לרירית הרחם להתעבות. צריך לזכור שויאגרה משפיעה על לחץ הדם ולכן במקרים שבהם משתמשות בה יש להיזהר מירידה בלחץ הדם ומכאבי ראש, אבל יש רופאות פיריון שנותנות אותה (וגינלית) ויש מקרים בהם זה אכן גרם לעיבוי הרירית. מצד שני, מחקרים אחרים פחות מצאו לזה אפקט על הרירית ועל אחוזי הקליטה אצל נשים עם רירית פחות מ-8 מ”מ. אחד הממצאים הפחות מעודדים לגבי ויאגרה הוא שכשהוסיפו ויאגרה לתאי רירית רחם במעבדה, לא מצאו עלייה בNO, כך שבאמת יתכן שהיא לא מספיק אפקטיבית בהרחבת כלי דם של הרירית.
דילול הדם - אספירין
אספירין נמצא כמעלה את זרימת הדם ברחם ומחקר זה מצא לו אחוזים גבוהים יותר של הריונות, אבל גם לגביו הדעות חלוקות. במחקר אחד בקבוצת האספירין היו 11% הריונות לעומת קבוצת הביקורת שהשיגה 33% הריונות ומחקר אחר לא מצא הבדל בין שתי הקבוצות. מחקר גדול שסקר הרבה מאוד מקרים של אספירין בIVF לא מצא לו קשר לשיפור התוצאות והשגת הריונות ואף רמז שיתכן ויש לו קשר לתוצאות פחות מוצלחות.
ויטמין E - לכל הפחות הוא נוגד חמצון
פנטוקסיפילין היא תרופה לשיפור זרימת דם וגם היא נוסתה לשיפור הרירית. ניסו אותה עם תוספת של ויטמין אי, ואכן מספר מחקרים מצאו רירית עבה יותר וחשוב מכך, שיעור הריונות יותר גבוה יותר. זה עדיין לא טיפול רווח ואין הרבה מחקר, אבל נראה מבטיח, בעיקר לנשים שעברו הקרנות באזור, שכן זה טיפול שנהיה רווח כיום בעקבות טיפולי סרטן.
ויטמין אי (E) בעצמו נבדק ונמצא שיתכן ועוזר בעצמו להגברת זרימת הדם לרחם, אולם עדיין לא נמצאו מחקרים גדולים דיו להראות זאת. בכל מקרה, שווה להוסיף ויטמין אי לתזונה היומית, ולו רק בזכות היותו אנטיאוקסידנט (נוגד-חמצון).
תאי גזע
אם אמרנו שברירית דקה (כמו בתסמונת אשרמן למשל) יש פגיעה ברירית הבזאלית, שמכילה תאי גזע הדרושים להתפתחות הרירית החדשה, למה לא להוסיף את תאי הגזע בעצם?
אז יש כמה קבוצות מחקר שעובדות בכיוון הזה ומראות תוצאות מבטיחות, אם כי המחקרים עדיין קטנים וחסרי קבוצת בקרה מסודרת. תאי הגזע צריכים להיות מופקים כראוי מהפציינטית ומוחדרים לאזור הנכון. חלק מהמחקרים אף מציעים להפיק את תאי הגזע מדם הווסת עצמו. כרגע, זה דורש טכניקות מעבדה (שיפיקו כמות מספקת של תאי גזע) והדמיה (לבדוק שאכן תאי הגזע הוחדרו לאזור הנכון ברירית) טובות, כך שיתכן שעוד יקח זמן עד שנראה שימוש בקליניקה לשיטה זו. עוד על תאי הגזע הקיימים בדם הווסת בפוסט על דם הווסת.
PRP - הכיוון הטיפולי המבטיח כיום
Platelet-rich plasma (PRP) – ניתן לקחת מהפציינטית דרך הווריד דגימת דם ולהפיק מזה פלזמה עשירה בטסיות דם, האחראיות על קרישת הדם. הPRP כבר נחקר בסיפרות והראו כי יש לטיפול זה פוטנציאל להחלמת פצעים ורקמות. לכן לאחרונה הנושא עולה גם בהקשר של עזרה בעיבוי רירית ואכן במחקר שנערך לאחרונה על נשים עם רירית דקה, במתן הPRP לרחם הרירית של כולן הגיעה ליותר מ7 והושגו חמישה הריונות מתוך חמש הנשים הנחקרות, כשאחת עברה הפלה מוקדמת. השימוש נחשב ליחסית בטוח כי מדובר בדמה של הפציינטית שמוכנס לרחם שלה (בדומה להזרעה או החזרת עוברים), אך הבעיה כיום היא העלות הגבוהה של התהליך. לראשונה הראו את יעילות הPRP על רירית הרחם במחקר בארה”ב והתוצאות מבטיחות, גם אם המדגם עדיין קטן יחסית. כרגע צצים בתחום עוד ועוד מחקרים על PRP, נקווה שנראה בקרוב מחקר גדול עם תוצאות מעודדות.
בשלב הלוטאלי
השלב שלאחר הביוץ
מהו השלב הלוטאלי?
בשלב הלוטאלי, לאחר מאורע הביוץ, יש הכנה כבר להשתרשות של העובר. עקב הורמון הפרוגסטרון שרמתו עולה רק בשלב זה, עורקיקי רירית הרחם נהיים רבים יותר וספירליים יותר, על מנת לסק יותר חמצן, ולאחר כחמישה ימים מהביוץ יש שינוי בצורה של הרירית, כך שהיא עוברת את השלב המכונה דסידואליזציה – Decidualization. תהליך זה חיוני על מנת שהעובר האנושי יוכל לחדור לעומק הרירית ולהתחבר למערכת ההזנה של אימו.
דגימת רירית הרחם - פיפל
“פיפל” היא פציעה קלה של רירית הרחם על מנת להשיג דגימה שלה. השגת דגימת רירית הרחם נעשית על מנת לבחון לעתים בעיות שונות ברחם. מחקר מישראל דיווח לראשונה על כך שנשים שעברו פציעה כזאת בעזרת קטטר המוכנס וגינלית עד לרחם (הנשים במחקר עברו 4 פעמים את הפציעה לאורך השלב הלוטאלי), הראו אחוזי קליטה גדולים יותר חודש לאחר מכן.
כיצד פציעה יכולה לעזור?
הרעיון הוא שהפציעה גורמת לטראומה לרחם, כך שהיא מגייסת פקטורים לגרימת דסידואליזציה של הרירית, יתכן על ידי מנגנונים של החלמת פצע כגון ציטוקינים ופקטורים אחרים של מערכת החיסון, שידוע שהם חשובים גם בהשתרשות. אכן, מחקר גדול שסקר הרבה מאוד ניסיונות הראה שיפור באחוזי הקליטה בעקבות פציעת הרירית בחודש שלפני. למרות שמחקר מקיף עדכני יותר סייג קצת את ההתרגשות כי המידע עדיין לא מספיק מבוסס. מחקר ב2019 גם הוא מצא שאין הבדל בתוצאות בין נשים שעברו את הפרוצדורה לנשים שלא עברו אותה. לסיכום, כיום המחשבה היא שפיפל לא מאוד יעיל להשגת הריון.
GCSF
Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) מיוצר ברקמות שונות בגוף. תפקיד הGCSF לעודד יצירת תאי דם חדשים. ברירית הוא חשוב בתהליך הדסידואליזציה שקורה בעקבות עליית הפרוגסטרון ואף הראו בחולדות שגרמו להן לרירית דקה כי הוא גורם לגיוס פקטורים החשובים לדסידואליזציה ולעיבוי הרירית. ב2011 קבוצה של רופאים הראתה תוצאות מעודדות איתו במחקר ראשוני על 4 נשים שהוחדר להן G-CSF לרחם (בפרוצדורה דומה מאוד להזרעה או החזרת עוברים). גם קבוצה קוריאנית מצאה שיפור ברירית ובאחוזי ההריונות. לצערנו, לא כל המחקרים משחזרים את התוצאה – למשל, מחקר אחד מצא עיבוי רירית עם G-CSF אבל לא היו הבדלים באחוזי ההריון, ומחקר אחר לא מצא הבדלים ברירית הרחם אצל נשים (ללא בעיית רירית) מעל גיל 35. מחקר מ2021 שעשה השוואה בין מספר רב של מחקרים (מטה-אנליזה) הסיק שיש עידוד של הרירית, אך אין כל כך הבדל בכמות לידות החי (כמה תינוקות לבסוף נולדו עם לעומת בלי GCSF) בסופו של דבר. לכן, אפשר לנסות, אך קשה לתלות בו תקוות גבוהות מדי, ויש לזכור שהחומר לא זול במרפאות הפרטיות המספקות אותו.
לסיכום
אז מה היה לנו?
ישנן שיטות שונות ומגוונות, אבל עד היום עיבוי רירית הרחם נחשב כמאתגר בטיפולי הפוריות. שווה לשמור על חום, הנעת האיזור על מנת לספק זרימת דם חופשית ואולי לנסות לקחת תוספי תזונה כגון ויטמין אי ומגנזיום. גם תזונה אנטי-דלקתית כמו אננס, זעתר, אורגנו ואולי אף שום וכורכום יתכן ויכולה לסייע באתגר, אבל הדעות מגוונות וחלוקות ואין לכך המון הוכחות בסיפרות. שימי לב שהשימוש באיקקלומין (קלומיפן ציטרט) על מנת לגרום לביוץ (למשל אצל נשים עם שחלות פוליציסטיות) לא מומלץ בנשים עם רירית דקה, ותוכלי לקרוא על כך עוד בפוסט על השראת ביוץ עם איקקלומין או לטרוזול. חשוב לחשוב על בדיקת הרחם בהיסטרוסקופיה על מנת לבחון האם הרחם אינו עם בעיות מולדות של מחיצות וכו’. נקווה שבעתיד הקרוב נזכה לראות מחקרים איכותיים המציעים פתרונות יעילים לבעיית פוריות מסוג רירית רחם דקה.
No Responses
[…] הוא גם גורם לרירית הרחם להיות דקיקה יותר, שכן רירית הרחם מתעבה בעקבות הסיגנל מהאסטרוגן, היום יש המשתמשים גם בלטרוזול, חומר המונע את יצירת […]
[…] אולי זה פשוט השפעה של הפיפל, שכבר דיברנו בעבר שהוא מעלה את סיכויי ההשרשה? אז מסתבר שלא, חלק מהנשים לא […]