חלון השרשה
חלון ההשרשה
בהנחה שהיתה פגישה בין זרע לביצית והתפתח עובר, בין אם זה קרה על ידי יחסים, הזרעה או בIVF, העובר המתפתח עתה צריך להשתרש ברחם. אחוזי ההצלחה בכך הם לא גבוהים וההנחה היא שכ75% מההריונות הכושלים הם עקב השתרשות לא טובה מספיק של העובר.
עובר דביק
העובר המתהווה הוא בעל יכולת הידבקות. בשלב הבלסטוציסט (5 ימים לאחר שמתרחשת הפרייה), בו הוא אמור להגיע אל הרחם, יש לו יכולת להיצמד טוב למשטחים ולהידבק אליהם – לכן בהחזרת עוברים בIVF הצנתר שמחדיר את העובר נבדק לאחר העברת העובר לרחם, על מנת לוודא שהוא אכן יצא לדרכו אל הרחם ולא נותר בקטטר. נזכיר שלעתים העובר משתרש מחוץ לרחם בהריון חוץ רחמי, או הריון אקטופי. הסיכון לכך עולה בטיפולי פוריות מסיבות מגוונות המפורטות בפוסט שהקדשנו לנושא.
השרשה - היצמדות עובר לרירית הרחם
עכשיו רק נותר שייצמד לרירית הרחם – החלק ברחם המתחדש כל חודש ותפקידו להוות אזור ההיצמדות לעובר. אולם, מסתבר שזה לא כזה פשוט. הרירית מצידה, צריכה שתאי האפיתל החיצוניים שלה יאפשרו את ההצמדות הזאת (להרחבה על עיבוי רירית הרחם). מסתבר שהעובר דביק, אבל הרירית לא תמיד מוכנה להידבק. למעשה, יש חלון הזדמנויות קצר של זמן בו תאי האפיתל (השכבה החיצונית של הרירית) יהיו מוכנים להתמוסס כאשר יגיע אליהם עובר וכך העובר יוכל לחדור פנימה למעמקי הרירית ולהשתרש שם. ההיצמדות הראשונית הזו ממש בתחילת החיים העובריים מהווה את הבסיס ליצירת השילייה – האיבר המיוחד השייך לשני אנשים – עובר ואמא. השילייה תזין את העובר לאורך כל ההריון באוכל וחמצן עד ליציאה לעולם.
רירית הרחם עוברת שינויים רבים במהלך החודש והזמן המדוייק בו היא יכולה לקלוט את העובר הוא קצר ונקרא בשם חלון ההשרשה (window of implantation). חלון ההשרשה לאחר הביוץ נשלט על ידי היחס בין פרוגסטרון שרמתו עולה, לאסטרוגן שרמתו פחותה עתה. רמת הפרוגסטרון מתחילה לעלות בדם והוא משנה את פני הרירית כך שהיא מתכווננת להתחיל את תהליך הדסידואליזציה שיגרום לה לתמוך כראוי בעובר. ברור לנו שהפרוגסטרון הוא החשוב ביותר לתהליך שיגרום לרירית להפוך לטובה להשרשה, אך שאר המנגנון פחות מובן והוא כולל פקטורים מולקולרים רבים בתזמון מסוים.
השקטת התכווצויות הרחם לקליטת העובר
התכווצויות רחמיות
הרחם עשוי ברובו שריר המתכווץ במהלך זמנים שונים במחזור החודשי, כשהמפורסם ביותר הוא כמובן ההתכווצות בזמן הווסת, התכווצויות שגורמות לכאבים, אבל גם לפליטת רירית הרחם (ראי על רירית הרחם ועל דם הווסת) ולהכנה לחודש החדש. בנוסף, זה קורה בזמן הלידה, בה הרחם מתכווץ על מנת להוציא את היילוד.ה לעולם.
התכווצויות וחוסר בהן בתקופות שונות במחזור החודשי
מסתבר שהרחם גם מתכווץ יפה בזמן הביוץ, והכיווצים הפעם הם מכיוון צוואר הרחם פנימה אל תוך הרחם. לאחר הביוץ ההתכווצויות קטנות ויש תקופת רגיעה ברחם, שנגרמת על ידי הפרוגסטרון, ההורמון שעולה בשלב השני של החודש, לאחר הביוץ (להסבר על המחזור החודשי).
פרוסטוגלנדינים
חומרים בגוף בשם פרוסטוגלנדינים יוצרים ההתכווצויות רחמיות (אבל גם במערכת העיכול ועוד), ולכן תרופות החוסמות אותם כמו אדוויל, נורופן, איבופרופן וכו’, מומלצות למשל בעת הווסת לשיכוך כאבי מחזור. קבוצת מחקר קוריאנית הראתה לאחרונה שמתן פירוקסיקם (piroxicam), משכך כאבים הניתן במקרים ראומטיים (סוג של NSAID -Nonsteroidal anti-inflammatory drugs), עוזר בהשגת אחוזי הריונות גבוהים יותר. הם משערים שהוא משקיט כך את גלי ההתכווצויות הנראים ברחם וכך תומך בהשרשה. המנגנון שלו דומה למשככי כאבים הפשוטים שקיימים בשוק שלא רצוי לקחת אותם בהריון, אולם בתקופה של טרום ההשרשה לא נראה כי יש בעיה איתם, ויתכן אף שיש בהם תועלת.
אוקסיטוצין?
בלידה שריר הרחם מתכווץ על ידי הורמון בשם אוקסיטוצין (המשתחרר גם בעת אורגזמה, הנקה ועוד). ניסו לחסום את האוקסיטוצין, כך שהרחם אולי יעשה שקט יותר וכך העובר ישתרש בנוחות. אכן ישנם מחקרים המראים שאטוסיבן (החוסם את השפעת האוקסיטוצין) אכן מעלה את אחוזי הקליטה וההריונות של פציינטיות, אולם לא כל המחקרים חזרו על כך ויש עדיין צורך במחקר גדול ומבוקר.
אננס וכניסה להריון?
מה הקטע עם אננס?
ברפואה העממית אננס נחשב כגורם להפלות, מעודד לידה וטוב לפוריות. יש מעט מאוד מחקר בנושא, אך מחקר מעניין מסינגפור שטרח לבחון את השפעות האננס על רחם של חולדות בהריון ורקמת רחם של נשים שעברו ניתוח קיסרי, מצא שאכן לתמצית אננס יש השפעות של גירוי התכווצויות הרחם. קבוצת מחקר זו מקשרת את השפעת האננס להורמון סרוטונין גם בנשים לא הרות, החשוב בגוף ובמוח למגוון רחב של דברים וביניהם מצב רוח, שינה ועיכול. לכן יתכן ויש היגיון באכילת אננס בתקופת הביוץ על מנת לעודד את התכווצויות הרחם ולעודד את הזרע להגיע למקום הנכון בו מחכה הביצית. שימי לב שמדובר בממש מעט מחקר בתחום ואין כיום באמת המלצה רפואית לכך או ראיות משמעותיות כלשהן.
מערכת החיסון ואננס?
בנוסף, מחקרים בשנות החמישים והששים מצאו אנזים בשם ברומליין Bromelain באננס. לברומליין שבאננס יש תכונות נוגדות דלקת ונוגדות קרישה, כך שיתכן שאננס טוב להשרשה גם מהכיוון הזה. מערכת החיסון צריכה להיות במקום הנכון ובזמן הנכון על מנת לקלוט עובר עם גנטיקה שונה מהאם (כלומר, מין עצם זר בגוף…) וכן יש צורך לספק זרימת דם אפקטיבית ונוגדי קרישה עשויים לעודד את זה. כמובן שאפקטים אלו של הברומליין יתכן ורצויים גם מעבר לקליטת עובר, ואכן ב2012 ברומליין אושר לשימוש על מנת לטפל בעור שנהרס בכוויות (ואכן שוחחנו על הקשר בין הרחם לפציעות בעור). יש אף מחקר שמצא שברומליין טוב נגד אנדומטריוזיס, עקב תכונותיו האנטי-דלקתיות ואכן ניתן למצוא כמוסות שלו. שימי לב שאלו לא המלצות רפואיות ויש להשתמש בהכל בצורה מחושבת, ובטח אם את לוקחת נוגדי קרישה או אנטי-דלקתיים (איבופרופן, אדוויל, אספירין וכו’).
ERA - endometrial receptivity test
שיטה לבחינת מוכנות הרחם לקליטה
מהי ERA?
קבוצת המחקר של פרופ’ סימון מספרד מציעה שיטה שמאפשרת לזהות את חלון ההזדמנויות הזה, בעזרת מה שהם קוראים לו ERA – endometrial receptivity test. הרעיון הוא שבIVF העובר, הקרוי בשלב הזה בלסטוציסט, מוחדר ביום החמישי לחשיפה לפרוגסטרון (זה מחקה את היום החמישי לאחר הביוץ כי הביוץ מתחיל את החשיפה של הגוף לפרוגסטרון, לפני שלב הביוץ- כל השבועיים הראשונים בחודש, אין פרוגסטרון) אבל לא תמיד זה הזמן המתאים ביותר לרירית של אותה מטופלת. בERA נבדקים 238 גנים שונים שאותם מצאו כמשתתפים בחלון ההשרשה של הרירית ביום החמישי לחשיפה לפרוגסטרון (הבדיקה היא לא של הגנים עצמם, שהם תמיד קבועים בתא, אלא את הביטוי הראשוני שלהם שמשתנה לפי הצורך, הmRNA).
חלון הזדמנויות צר
בבדיקה שנעשתה על קבוצת מטופלות שעברו כחמישה סבבים כושלים של החזרות, נמצא כי לרבע מהן יום ההחזרה הרגיל של הבלסטוציסט, יום חמישי לחשיפה לפרוגסטרון, אינו הזמן הנכון לפי הפרופיל. לרובן (85% מתוך הרבע) יש צורך בעוד זמן חשיפה לפרוגסטרון, כלומר חלון ההשרשה מאוחר יותר. למיעוטן חלון ההשרשה מצריך פחות חשיפה לפרוגסטרון. כשהוחזרו עוברים לנשים עם סבבי החזרות כושלים לא מעטים, לפי החלון האישי של הרירית, כחצי מהן נכנסו באותו סבב להריון.
איך זה עובד?
אפשר לעשות ERA על המחזור הטבעי או על מחזור מלאכותי הורמונלי במסגרת הטיפולים. החדשות הטובות הן שאם בוחרות במחזור הורמונלי, הוא יכול להיות הרבה יותר מהיר – מספיק שבוע של חשיפה לאסטרוגן, אולטרסאונד לבדיקה שאכן הרירית התקדמה וחמישה ימים של חשיפה לפרוגסטרון. לאחר חמישה ימים של פרוגסטרון מלאכותי או שבוע מיום עליית הביוץ במידה והולכות על מחזור טבעי, נלקחת ביופסיה – לקיחת דגימה מרירית הרחם (פרוצדורה הנקראת פיפל), והיא נשלחת למעבדה לאבחון. האשה מסיימת את הסבב הזה בווסת, בין אם זה מחזור טבעי ובין אם זה מחזור מלאכותי בו פשוט צריך להפסיק לקחת פרוגסטרון. המעבדה מחליטה האם נראה שהרירית כעת מוכנה להשרשה, צריכה עוד כמה שעות, יום או אפילו יומיים של פרוגסטרון, או שעברה כבר את יום ההשרשה וצריכה פחות חשיפה לפרוגסטרון. המטופלת מתחילה אז שוב מחזור חדש – טבעי או מלאכותי בדיוק כמו במחזור הקודם בו נלקחה הדגימה, ואז אפשר להחזיר את העוברים המוקפאים לפי הזמן שהמעבדה המליצה.
השינויים ברירית הרחם וביטוי גנים שונים בה במהלך החודש – תרשים סכמטי של רירית הרחם וכלי הדם המתפתחים בה במהלך החודש, למטה – “מפת חום” של מספר גנים ברירית הרחם. ככל שהשורה יותר אדומה, כך הגן מתבטא יותר באותו הזמן. פרוליפרטיבי- התקופה שלפני ביוץ; התקופה שלאחר ביוץ מתחלקת לטרום השרשה (פרה-רצפטיבי), זמן מתאים להשרשה (רצפטיביות) וזמן בו לא ניתן להשתרש יותר (פוסט-רצפטיביות). מתוך Garrido-Gómez T et al. 2013]
אבל אולי זה פשוט הפיפל עצמו?
אבל אולי זה פשוט השפעה של הפיפל (ביופסיה מרירית הרחם), שכבר דיברנו בעבר שנחשד בעבר כמעלה את סיכויי ההשרשה? אז מסתבר שלא, חלק מהנשים לא חזרו מיד להחזרה אלא חיכו כמה חודשים וראו שזה לא משנה, היו אותם אחוזי קליטה מוגברים גם לאחר מספר חודשים. לטענתם, חלון ההשרשה שלך די חוזר על עצמו בין חודש לחודש והERA מצליחה לנבא את חלון ההשרשה אפילו כעבור 4 שנים!
חלון ההשרשה נמשך 30-36 שעות ובהתאם למטופלת מתרחש בין LH+6 ל-LH+9 במחזורים טבעיים (כלומר היום של קבלת האוביטרל /הביוץ הטבעי+(6-9)) או בין P+4 ל-P+7 (P לפרוגסטרון – מיום תחילת החדרתו לגוף) במחזורי טיפול הורמונלי חלופי.
אז שווה להשקיע בERA?
לצערנו, יש היום מחלוקת על מהימנות הבדיקה ונמצאו מקרים במחקר בהם לאותה האישה יצאו תוצאות שונות במחזורים שונים, וכן מחקר בשיתוף בי”ח שיבא בו לא נמצאו הרבה הבדלים בין נשים עם בעיית פיריון קלה (0-2 שנים בהחזרת עוברים) שעברו ERA לבין נשים שלא עברו ERA באחוז הקליטה.מעבר לכך, זה כרגע עולה הון לא קטן בארץ (מעל 700 יורו) כי מדובר על משלוח מספרד ובחזרה לשם על מנת לקבל את תשובת המעבדה. נקווה שבהמשך נוכל למצוא בדיקה אמינה ואף יותר זולה.
שיטות אחרות?
ישנן עבודות המנסות למצוא את חלון ההשרשה לפי ההפרשות, כך שזו תוכל להיות בעתיד שיטה לא פולשנית ונוחה יותר למטופלות. מחקר מעניין מצא שהסתמכות על הפרשות בניסיון להיכנס להריון אכן יעיל בהשגת הריון, כך שיש פה כיוון לאיתור פשוט יותר וביתי, שאינו במסגרת טיפולים.
לסיכום
אז מה היה לנו?
על מנת ליצור לנו הריון תקין ובריא יש צורך בהשתרשות טובה של העובר ברירית הרחם. על מנת שזה יקרה צריך שהרחם יהיה מוכן מבחינה הורמונלית ושקט מהתכווצויות. ניבוי חלון ההזדמנויות להגעת העובר בדיוק לרחם השקט דיו נותר אתגר אבחוני עד כה, ונקווה להתפתחויות מהימנות בתחום.
No Responses
[…] בשלב הלוטאלי יש הכנה כבר להשתרשות של העובר. עורקיקי רירית הרחם נהיים רבים יותר וספירליים יותר, על מנת לספק יותר חמצן, ולאחר כחמישה ימים מהביוץ יש שינוי בצורה של הרירית, כך שהיא עוברת את השלב המכונה דסידואליזציה – Decidualization. תהליך זה חיוני על מנת שהעובר האנושי יוכל לחדור לעומק הרירית ולהתחבר למערכת ההזנה של אימו. על חלון ההשרשה של העובר ברירית הרחם תוכלי לקרוא עוד פה. […]